當雄性激素受體與 NSD2 結合時，會導致細胞快速分裂和生長，從而導致前列腺癌。圖片來源：Ella Maru Studio
研究人員發現，NSD2 蛋白會改變雄性激素受體的功能，而雄性激素受體是正常前列腺發育的關鍵因素，使其成為前列腺癌生長的驅動因素。這種改變導致細胞快速分裂，並為前列腺癌提供了新的治療標靶。
前列腺癌中的蛋白質功能異常密西根大學健康羅格爾癌症中心的科學家發現了一種典型的正常蛋白質出錯並引發癌症的關鍵原因。
他們發現 NSD2 蛋白會改變雄性激素受體的功能，而雄性激素受體是正常前列腺發育的重要調節因子。當雄性激素受體與 NSD2 結合時，會導致細胞快速分裂和生長，從而導致前列腺癌。這項研究今天（9 月 9 日）發表在《自然遺傳學》雜誌上，可能提出了一種治療前列腺癌的新方法。
對前列腺癌發展的影響
這些發現揭示了一種以前未曾理解的現象。雄性激 美國電話號碼庫 素受體的正常功能是決定前列腺的發育。它告訴細胞停止生長並維持正常的前列腺。但在癌症中，雄性激素受體的作用恰恰相反：它告訴細胞繼續生長並推動癌症發展。
「我們的研究是對雄性激素受體這種功能二元性的第一個分子解釋之一，」該研究的第一作者、密西根醫學院羅格爾研究員兼病理學助理教授 Abhijit 博士說。 “NSD2 是雄激素受體的癌症特異性合作者，它本質上重新連接其活性以支持前列腺癌的發展。”
探索分子機制
研究人員從 CRISPR 篩選開始尋找與雄性激素 協調行銷和銷售團隊的 B2B 行銷指南 受體和前列腺癌相關的輔助因子。他們仔細研究了增強體，這是一種由多種蛋白質組成的複合體，包括轉錄因子和其他表觀遺傳因子，它們在DNA的特定位點組裝以驅動基因的表達。這與所謂的新增強體形成對比。這是一個類似的機制，但致癌轉錄因子找到了進入的途徑，重新組織仔細的組裝並驅動致癌程序的表達。
雄性激素受體通常位於 DNA 內的特定位點線上。當 NSD2 存在時，它會重新排列雄激素受體「增強體」在 DNA 上的位置，將其設置在已知致癌基因和驅動因素佔據的位置旁邊。
「這是我們已知的與前列腺癌發展相關的基因周圍的機制，包括雄性激素受體、ERG 和 FOXA1。他們都使用這種機制來調節致癌表達。我們現在正致力於透過影響 NSD2 等表觀遺傳成分來間接靶向感興趣的基因，」該研究的共同資深作者、密西根轉化病理學中心主任、SP Hicks 醫學博士、哲學博士 Arul M.說道。密西根醫學病理學教授。
標靶癌症治療的潛力
研究人員發現NSD2在前列腺癌細胞中表達，但在正常 美國數據 前列腺細胞中不表達。先前已知 NSD2 與轉移性前列腺癌有關。這是第一個表明它對前列腺癌發展的最早階段至關重要的研究。
研究團隊使用多種方法來敲除或停止前列腺癌細胞中的 NSD2 表達，發現這樣做可以使細胞恢復到更正常的狀態，減緩癌細胞的生長和擴散，但不能消除癌症。他們發現，一種名為 NSD1 的相關蛋白質與 NSD2 一起發揮作用。
一種同時降解 NSD1 和 NSD2 的化合物成功破壞了前列腺癌細胞系。降解劑專門針對癌細胞，而不影響正常細胞。由於初始版本無法轉化為小鼠模型，因此需要做更多的工作來完善降解器。
說：“通過降解 NSD1 和 NSD2，我們可以更直接地靶向癌症並避開正常組織。” “我們的研究表明，如果我們能夠開發 NSD1/2 標靶藥物，它們有可能與 FDA 批准的雄激素受體拮抗劑聯合使用，並在治療方面產生協同效應。