科學家利用蠕蟲基因swip-10發現了銅調節與神經退化性變之間的關聯。他們的研究結果表明，恢復銅平衡可以為帕金森氏症和阿症等疾病提供新的治療方法。
對簡單生物體的研究常常為新的治療突破鋪路。一個著名的例子是 2020 年諾貝爾化學獎，授予 Emmanuelle Charpentier 博士和 Jennifer Doudna 博士，以表彰他們發現基於 CRISPR 的編輯。這項開創性的工作源於十年前使用細菌的研究，此後導致 CRISPR 療法被批准用於多種疾病，並且即將出現更多的治療方法。
由佛羅裡達大西洋大學施密特醫學院和 FAU Stiles-Nicholson 腦研究所的 Randy D. Blakely 博士領導的科學家團隊認識到在更簡單的動物模型中進行研究的轉化潛力，邁出了重要的一步。神經退化性疾病的治療。他們的工作始於一條微小的、不吉利的蛔蟲。
秀麗隱桿線蟲在神經科學研究中的作用
這種線蟲的正式名稱為秀麗隱桿線蟲，是尋求 西班牙 電話號碼庫 識別和操縱影響神經訊號和健康的基因的神經科學家的最愛。
在《美國國家科學院院刊》上發表的一項新研究中，Blakely 及其同事將蠕蟲基因swip-10的功能與銅的控制聯繫起來。銅以其在電線、鍋碗瓢盆和珠寶中的應用而聞名，它也是一種重要的微量營養素，在所有細胞（包括人類腦細胞）中發揮多種重要作用。
「粒線體（細胞的動力源）的功能以及能量儲存分子 ATP 的產生都需要銅，而 ATP 為數百種重要的身體功能提供動力，例如肌肉收縮、消化和心臟功能以及大腦神經元的信號傳導「這讓我們能夠思考和感受，」資深作者、佛羅裡達州立大學神經科學系David JS Nicholson 傑出教授Blakely 說。 「銅也有助於保護細胞免受活性氧（ROS）有害分子的侵害，過量的活性氧會損害蛋白質和DNA，最終導致細胞死亡，包括死於帕金森氏症和阿茲海默症的神經元。
銅在細胞健康和swip-10基因中的作用
銅主要以兩種形式存在：亞銅（稱 美國太空總署的 PREFIRE 衛星首次捕捉到隱藏的極地熱量 為Cu(I)）和二價銅（稱為Cu(II)）。這兩種形式由體內不同的蛋白質管理，並且可以從一種轉化為另一種，以支持對人類健康至關重要的各種化學反應。科學家仍在研究身體如何在這兩種銅形式之間保持適當的平衡，這一點很重要，因為任何一種過多或過少都會對細胞，特別是神經元造成嚴重破壞。這就是swip-10發揮作用的地方。
由前成員 Andrew Hardaway 博士領導的 Blakely 蠕蟲團隊在篩選控制蠕蟲多巴胺神經元活動所需的分子（特別是控制其能力的分子）後，於 2015 年報告了的鑑定swip-10
「在swip-10中發生破壞性突變的蠕蟲最初會正常游泳，但與游泳持續30 分鐘或更長時間的正常蠕蟲不同，突變體在不到一分鐘的時間內就會表現出游泳引起的麻痺或Swip，」Blakely 說。 “我們追蹤到他們的多巴胺神經元過度活動導致癱瘓，並發表了我們認為相當完整的故事。”
但 Blakely 實驗室另一位過去的研究生 Chelsea Gibson 博士的進一步研究表明，swip-10突變體中過度活躍的多巴胺神經元在生命中比正常線蟲更早地表現出退化，如帕金森氏症(PD)中所見。除了那些產生多巴胺的神經元之外， swip-10突變蠕蟲中的其他類型的神經元也表現出退化，這表明布萊克利的團隊表明，與腦部疾病的聯繫可能反映了除PD 之外的其他神經退化性疾病。銅、組蛋白和神經元健康
對此類疾病的線索來自對swip-10基因序列的解碼，Blakely 的團隊發現人類擁有一個與swip-10高度相關的基因，稱為 MBLAC1。然後，在 2019 年，舊金山加州大學的遺傳學家 Iris Broce 博士指出 MBLAC1 是一種特定形式的阿茲海默症 (AD) 的危險因素，這種疾病伴隨心血管疾病(AD-CDV) 。重要的是，他們還發現患有 AD-CDV 的人類額葉皮質中 MBLAC1 表達顯著減少，這表明 MBLAC1 在支持大腦和心臟等周邊器官的健康方面發揮作用。那麼銅鏈路在哪裡呢？
Blakely 說：“事實證明，MBLAC1 編碼了一種酶，它是產生另一類蛋白質（稱為組蛋白）的關鍵酶，眾所周知，組蛋白可以壓縮長鏈 DNA，從而形成染色體。”
但某些組蛋白具有額外的、令人驚訝的活性，即能夠將 Cu(II) 轉化為 Cu(I)，而這些蛋白質的突變是由加州大學洛杉磯分校的 Narsis Attar 博士產生的在安吉利斯，這些細胞的Cu(I) 產量低得多，ROS 含量較高，粒線體功能較差，無法生長。
swip-10對銅和神經元健康的影響
Blakely 實驗室的現任研究生兼該 細胞數據 研究的首席科學家 Peter Rodriguez Jr. 將這些年來的點聯繫起來，他推斷swip-10突變體也無法產生必需的組蛋白，從而導致 Cu(I ）、線粒體功能障礙和活性氧升高，這可能是線蟲多巴胺神經元死亡的主要原因。在新的研究中，Rodriguez Jr. 和合作者表明情況確實如此，而且，他們發現透過在飲食中補充 Cu(I) 或透過將它們暴露於已知會增加細胞中Cu(I) 水平的藥物中。
Rodriguez Jr. 說：「令人驚訝的是， swip-10的缺失對Cu(I)、蠕蟲生物能學和氧化壓力的影響不僅僅是多巴胺神經元感受到的影響。」相反，Cu(I ) 水平和這些良好的影響Cu(I) 所做的事情在全身範圍內大大減少。另一個驚人的發現是，雖然 Cu(I) 及其在全身的作用發生了變化，但這些缺陷是由於動物頭部的少量細胞（稱為神經膠質細胞）丟失了swip-10造成的，而這些細胞僅構成動物體內5%的細胞。
眾所周知，神經膠質細胞支持許多生物體中神經元的訊號傳導和健康。事實上，透過僅在神經膠質細胞中表達swip-10基因的正常副本，Rodriguez Jr. 可以在線蟲中恢復線蟲的健康以及全身 Cu(I) 水平。
「 swip-10對 Cu(I) 的強大控制為維持神經元健康提供了一個新的機會，」Blakely 說。
有趣的是，布萊克利實驗室發現抗生素頭孢曲松能與 MBLAC1 蛋白結合，多個研究小組報告稱其在體外和動物模型中具有神經保護作用，但其作用機制目前尚不清楚。布萊克利的團隊認為頭孢曲鬆的作用與調節銅穩態有關。
「頭孢曲松並不是一種特別有效的藥物，與其他藥物相比，它不能很好地進入大腦，並且可能導致抗生素抗藥性和其他副作用。因此，它在臨床上沒有被證明有用也就不足為奇了，」布萊克利說。 “也許現在我們對swip-10和 MBLAC1 的作用有了更好的了解，我們認為我們也許能夠設計出一種真正有用的藥物來治療神經退化性疾病。”
參考文獻：“Glial swip-10透過銅離子穩態控制全身粒線體功能、氧化壓力和神經元活力”，作者
該研究得到了佛羅裡達州衛生部 Steven 和 Deborah Schmidt 的支持，以及 FAU Mangurian 腦健康中心（授予 Blakely）和美國國立衛生研究院（授予 Miller、Kalia 和 Chang）的試點獎項。